追踪肺癌领域前沿进展，充分交流临床经验，有助于提升临床医生的肺癌诊治水平，为患者选择更优的治疗策略。【An例说健康公益行】肺癌病例项目，征集大量临床高质量免疫联合抗血管治疗肺癌病例，邀请全国顶级医生互动发声！通过理念结合实践，研究结合病例，线上联动，共同促进前沿学术知识下沉，提升我国肺癌整体诊疗水平。免疫治疗，特别是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点治疗的出现，为患者增加更多治疗选择。既往研究表明，MET14跳跃突变接受免疫治疗效果欠佳，然免疫+抗血管联合治疗或有奇效。本期，由天津市胸科医院张永祥教授团队为大家带来一例免疫+抗血管治疗肺腺鳞癌的精准病例分享。 张莹 医师 天津市胸科医院 呼吸与危重症医学科，主治医师 发表论文数篇，参与科技部重点研发项目1项，参与多项临床试验项目病例分享
案例详情
基本情况
患者，男，71岁。
现病史：10余年前无明显诱因出现间断咳嗽咳痰，痰为黄痰，于当地医院就诊诊为“慢性支气管炎”。入院前2周出现左侧胸痛，与呼吸相关，并出现发热，体温最高38.5摄氏度，伴寒战，外院查胸部CT示右肺上叶软组织影伴阻塞性肺炎，纵膈淋巴结肿大，左侧胸腔积液伴左下肺压迫不张。给予抗感染及祛痰治疗，体温逐渐正常。仍有左侧胸部不适，于2021年07月19日第一次入院治疗。
查体：T:36.4°C P:72bmp R:18bmp BP:139/72mmHg，口唇未见紫绀，桶状胸，左下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音，HR：72次/分，律齐，腹软无压痛，双下肢无水肿。杵状指（-）。
入院后给予头孢哌酮舒巴坦3g q12h，左侧胸腔细管引流积液治疗。
影像学检查：胸部强化CT示右肺上叶软组织影，右肺上叶后段肺动脉部分受侵，纵膈及双肺门淋巴结肿大。
穿刺活检示：右肺上叶穿刺标本为纤维结缔组织，内见非小细胞肺癌，倾向腺鳞癌。免疫组化：CD56(-)、CEA(个别+)、CK5/6(-)、Ki-67(+>10%)、NapsinA(部分+)、P400(-)、P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(+)、Syn(-)、TTF-1(+)。
病理标本基因检测示：MET14号外显子跳跃突变、PD-L1表达1%<tps<50%。
骨扫描示左侧第6后肋骨质代谢异常增高伴局部骨质改变，考虑骨转移癌。
临床诊断
肺腺鳞癌
诊疗依据
针对MET14跳跃突变的非小细胞肺癌治疗，恩沙替尼临床研究样本较少。2023年，针对恩沙替尼的一项临床研究表明，恩沙替尼与EGFR-TKI联合治疗对于一名出现MET二次扩增的患者有效。而另一名患者为原发性EGFR突变和继发性MET突变，该患者在奥希替尼耐药后使用恩沙替尼治疗，肺部肿瘤和脑转移均显著缓解1。
03诊疗经过
给予患者吉西他滨 +卡铂化疗，出院后患者白细胞减低，肝功能不全，咳嗽咳痰未见明显缓解，仍有胸痛。
2021年09月-2022年06月，口服恩沙替尼靶向药物治疗，期间复查胸部CT示右肺病变较前减小。
疗效评估
2022年05月22日，门诊复查胸部CT（口服恩沙替尼10个月）示右肺上叶团块影较前明显增大，右侧胸腔少许积液。
2022年06 月，入院给予吉西他滨+卡铂再次化疗1次，化疗后出现白细胞减低及贫血、肝功能不全，给予升白细胞及输血（红细胞）及保肝治疗。
2022年07月12日，开始给予帕博利珠单抗200mg + 安罗替尼12mg qd治疗，复查胸部CT示右上叶病变缩小，期间右下叶出现空洞病变，但随治疗空洞病变减小并消失。
疗效评估
病程回顾
专家点评
张永祥 教授
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天津市胸科医院，副主任医师
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天津市医师协会呼吸医师分会委员会委员
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现任呼吸与危重症医学科一病区主诊
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从事呼吸内科工作10余年，主要从事呼吸系统感染、肿瘤及呼吸危重症方面的研究及临床工作
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熟练掌握纤维支气管镜、超声内镜及内科胸腔镜等呼吸内科诊疗技术操作。
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科研成果：以第一作者发表论文4篇。2篇SCI，参与发表文章20余篇。参与完成天津市卫生系统引进引用新技术填补空白1项
专家点评
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，在某些特定驱动基因突变阳性的患者中，间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。MET14号外显子跳跃突变导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生。MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率为3%-4%，高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于日本人和中国人群（3.0%-4.9% vs 0.9%-2.8%）。在腺癌中突变的发生率约为2%，在鳞癌中约为1%，在腺鳞癌中约为6%，在肺肉瘤样癌中约为13%。既往研究显示MET14号外显子跳跃突变不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存。
根据药物结构组合的不同，MET-TKI可分为3种类型。目前临床上的MET-TKI主要为I型抑制剂，包括非选择性Ia型MET-TKI克唑替尼，以及高选择性Ib型MET-TKI赛沃替尼、Capmatinib、Tepotinib和谷美替尼。恩沙替尼在MET 14外显子跳跃突变的患者中也进行了探索。在中国开展的一项临床研究入组了17例MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者，接受恩沙替尼225mg每日一次口服治疗，17例患者中，1例达到了完全缓解（CR），11例PR，整体缓解率达到70%，DCR达到94%，mPFS 6.1个月，此患者口服恩沙替尼8个月出现耐药，显示恩沙替尼对于MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者具有较好的疗效。目前赛沃替尼是唯一在国内获批治疗MET 14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC的高选择性MET-TKI。除了对MET 14外显子跳跃突变的靶向药物治疗外，其他治疗方式效果如何呢？2018年发表的一项研究，对24例接受免疫单药或联合治疗的MET 14外显子跳跃突变患者进行了回顾性的分析，发现其中仅有4例患者取得了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）仅为17%，mPFS仅1.9个月。可见MET 14外显子跳跃突变的患者接受免疫治疗的疗效不佳，需要探索新的获益的治疗方式。
随着对血管生成在肿瘤的生长、复发和转移中关键作用的研究，抗血管生成药物通过抑制血管新生和使血管正常化等作用机制来改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤生长。目前，抗血管生成药物在肺癌领域的应用越来越广，从非鳞癌到鳞癌到小细胞肺癌（SCLC），从三线到二线到一线和维持治疗，从大分子单抗到小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布和安罗替尼在内的抗血管生成药物已经成为晚期肺癌治疗的重要手段。其中，安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点TKI，具有双通路作用机制，治疗晚期NSCLC和SCLC疗效显著，已经得到领域内专家的高度认可。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已经取得了相当大的成功，为了提高疗效，各种联合疗法正在研究中。临床数据亦显示，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合使用能够发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可控。安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药物，能全面抑制血管新生相关的VEGFR、PDGFR及FGFR所介导的下游信号通路，干预内皮细胞的增殖、迁移及形成管腔的能力，全面阻断肿瘤血管新生。
此外，安罗替尼对于干细胞因子受体c-Kit也显示出了很强的抑制活性，c-Kit所介导的信号通路在多种恶性肿瘤的发生、发展以及复发的过程中扮演着重要角色，也是目前众多在研靶向药物的主要靶点。安罗替尼获批用于治疗SCLC和软组织肉瘤，是首个靶向药，也是晚期NSCLC抗血管生成靶向药物中唯一单药有效的药物。为了进一步提高疗效，联合治疗为诸多肺癌患者提供新的治疗方法，安罗替尼作为多靶点双通路的抗血管生成药物，从前期的应用基础和作用机制来看，联合免疫治疗具有很好的应用前景。此患者应用免疫联合抗血管生成治疗9个月，疾病控制良好，显示免疫联合抗血管生成治疗优良的疗效。
参考文献：
[1] Xia Y, Jin R, Li M, Lan F, Zhu H, Yu Y, Miao D, Wang Q, Zhou Y, Selvaggi G, Ying S, Zhang J, Shen H, Le X, Li W. Potent antitumor activity of ensartinib in MET exon 14 skipping-mutated non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216140. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216140. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36948240.
[2] Wang Y, Shi X, Qi Q, Ye B, Zou Z. Safety of Anlotinib Capsules Combined with PD-1 Inhibitor Camrelizumab in the Third-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and Their Effect on Serum Tumor Markers. J Healthc Eng. 2021 Dec 15;2021:2338800. doi: 10.1155/2021/2338800. PMID: 34956561; PMCID: PMC8694967.
